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第一章  脂肪的秘密

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在当时，人们对肥胖症的主流理解是，这是一种和大脑功能有关的疾病：病人是因为大脑生了病，失去了对食欲的控制，才会不停地吃吃吃，然后发胖。换句话说，当时的科学家们普遍认为，胖子都长了一颗“吃货”的大脑。

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科曼提出了一个新的、看起来很不错的假设：动物的血液里存在一种能够有效抑制食欲的因子。糖鼠缺乏感知这种物质的能力，从而导致暴饮暴食和严重肥胖。而这种物质一旦大量进入正常老鼠体内，就会严重影响食欲，甚至让老鼠活活饿死。同时，科曼还猜测，也许我们提到过的下丘脑正是负责感知和响应这种物质的。这也许就可以解释，为什么切除下丘脑会带来暴饮暴食的症状。

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糖鼠和肥鼠都很胖，而且胖的程度相差无几；

在第一个实验里，糖鼠 - 正常老鼠连体，正常老鼠食欲下降乃至饿死，糖鼠肥胖依旧；

在第二个实验里，肥鼠 - 正常老鼠连体，正常老鼠却一切正常，反而是肥鼠开始发奋减肥，向正常体态靠拢。

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好运气真的就这么降临到科曼先生的头上了。他可以骄傲地宣称，小鼠身体里一定有两个基因，其中一个能够制造出一种强有力的食欲抑制因子，这种因子进入血液流进大脑，有效地降低了小鼠的胃口。而另一个基因则负责感知和响应这种食欲抑制因子。（瘦素和瘦素受体）

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我们开始知道，来自脂肪的瘦素分子除了调节食欲，也会影响我们身体对外来病菌的抵抗，会影响我们身体功能的发育，甚至还会影响生殖能力。而脂肪本身，除了瘦素分子之外，还能分泌许多发挥重要功能的信号分子。在今天的科学视野中，脂肪是一架生机勃勃的生命机器，通过各种途径积极地参与身体的健康和疾病过程中。

脂肪，确实并不只是一堆油腻腻的无聊物质。

第二章  脂肪过剩以后

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1997年，世界卫生组织率先承认肥胖是一种疾病，并为肥胖症的临床诊断提出了一个简单粗糙的定量标准，当身体质量指数超过25时提示超重，超过30时即为肥胖症（身体质量指数的计算方法是体重除以身高的平方）。

不过要注意的是，世界卫生组织提出的身体质量指数标准仅仅是个参考意见，在不同人种甚至不同个体中相应的肥胖标准有细微的差别。例如，流行病学调查显示，同样的身体质量指数下中国人的脂肪含量是高于白种人的。因此中国人可能就需要更严苛的肥胖判断标准：身体质量指数超过24即为超重，超过28视为肥胖。另外，在东亚人群中腹型肥胖（也就是俗话说的“苹果型身材”）较多，危害也更大，因此除了身体质量指数之外，对腰围尺寸也需要格外注意。（成年人腰围正常值：男85厘米以下，女80厘米以下）

p38

换句话说，贪吃暴食除了是一种“吃货”的进化本能，还可能是一种病理性的神经生物学现象。因此作为科学家，我个人的信念是，肥胖诚然可以通过个人行为调节来部分预防和逆转，但是这种疾病有着超越个人意志的遗传学和神经生物学基础，需要更全面、科学、深入的医学介入。

p42

那么在现实中，想要设计一种能够帮助我们减轻体重的治疗手段，就剩下下面三个选项了：

• 减少摄入食物的总能量水平

• 减少身体对能量的吸收能力

• 增强新陈代谢中的消耗

没错，市面上所有可见的减肥的治疗方式，都可以归入上面某一个或者多个门类中去。我们也有理由相信，只要能量守恒定律继续支配着我们的物理和生物世界，未来的减肥治疗也要从这三个方面去寻找。

想要快速说明减肥物理学的实际用处，减肥手术是最好的例子。它可能也是现今所有减肥的医学介入手段中最有效和持久的一种。

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而这一切，隐隐指向一个名为“瘦素抵抗”的概念。

让我们再一次回顾一下瘦素在身体里的命运起伏。瘦素来自脂肪。因此当身体中的脂肪含量升高，瘦素的合成与分泌就会随之增强，随血液流通的瘦素分子数量因而上升。这些瘦素分子进入我们的大脑之后，能够精确地识别和结合瘦素受体分子，从而起到抑制食欲的作用。而食欲降低的长期效果，是身体脂肪含量下降，瘦素水平回归到较低水平。

换句话说，瘦素的最终作用在于降低自身的合成与分泌。在这个过程中，身体的能量摄入、脂肪含量和体重水平得到了维持。这个被称为“负反馈循环”的调节机制，能在进化史的绝大多数时间里把动物身体的体重和脂肪含量维持在一个合理的水平内。

p54

应该说，“瘦素抵抗”本身，是大自然给我们的礼物。

然而对于肥胖症患者来说，“瘦素抵抗”又是不折不扣的诅咒。

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而从技术层面讲呢，这么个不起眼的减肥药，代表的几乎是小分子制药行业的行业标准和最高水平！为了开发某种药物，首先找到我们希望人为激活或抑制的特定蛋白质分子（又叫做“靶点”，这里的靶点就是脂肪酶）；之后再尽可能地试验成千上万的候选小分子化合物，从中找到能够有效激活和抑制靶点蛋白的小分子（尼泊司他汀）；最后再结合我们对药物分子的稳定性、可溶性、安全性等特点的需求，通过化学手段进一步修改分子结构，直至得到在人体中安全有效的药物（奥利司他）。这一套流程直到今天仍然在世界各地的药物公司中昼夜不停地运转着，继续为我们带来新的药物，对抗从感冒到癌症的许多疾病。

第三章  血管里的脂肪

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这里给大家提供点小窍门：对于一种被声称是威胁健康的物质，我们应该积极确认它是否部分满足了如下三方面的证据：流行病学的证据、科学研究的证据以及临床医学的证据。至于类似“我家邻居大妈的弟妹因为吃了xxx英年早逝”，或者“80%的精英人士信赖并推荐xx”的宣传，大家大可以一笑置之。

所谓流行病学的证据，是指在成千上万人规模的调查中，是否某种食物或某种物质的水平和人体健康呈现出了清晰的相关性。

p96

而借用胆固醇做例子，我们也可以看到一个简单的科学声明背后，需要何等严密的逻辑和事实支持！以后当你们在报纸上、电视上、微信朋友圈儿里看到诸如“吃xx会导致癌症”“以下几种食物千万别碰”的信息时，可以问问自己，做出这样论断的人有没有提供充分的信息支持自己的结论。是否有证据显示食用这些食物的人群确实更容易发生疾病？是否有研究揭示这些食物究竟如何影响人体健康？是否有数据表明如果确实不吃这些食物，人们罹患某种疾病的概率会下降？或者这种看起来危言耸听的言论，其实只不过是基于张家大妈李家小弟的个人观察和道听途说？

p103

于是，在一系列简单而精巧的试验之后，关于胆固醇合成的刹车机制就呼之欲出了！血液中负责运输胆固醇的一种载脂蛋白——低密度脂蛋白——能够有效抑制胆固醇的合成。如果我们血液中胆固醇的水平过高，低密度脂蛋白水平也就会随之升高；而低密度脂蛋白会通过某种此时还未知的机制，抑制细胞继续合成胆固醇，从而帮助胆固醇水平回归正常。

在生命现象的层面，胆固醇自己为自己刹车，毫无疑问是一种简洁而精确的调节机制。

p121

对于任何一家药物研发企业而言，从药物上市的第一天起，一个倒计时钟就已经在嘀嘀嗒嗒地预告着这个药物的死亡周期。不断推出更新、更好、更安全的药物是一家药物研发企业的生命线。像可口可乐那样依靠绝不外传的秘密配方统治市场的例子，在制药工业界是绝对不可能重现的。

p132

同时结束的，可能还有小分子重磅药物的黄金时代。在21世纪第一个10年，包括立普妥在内，数个年销售额超过10亿美元的重磅药物专利陆续过期，各家曾经风光无限的制药公司纷纷跌落“专利悬崖”。立普妥之后，在药物销售额的榜单上，已经没有几个小分子药物的身影，取而代之的是所谓“大分子”药物，即利用重组DNA技术制造的蛋白类药物和单克隆抗体类药物。

p142

于是从布瓦罗和霍布斯和科恩，PCSK9基因和血脂水平的关联被强有力地建立起来：PCSK9基因功能增强导致高血脂，而PCSK9基因的遗传缺陷导致低血脂。

而可能更重要的是，这位完美女人的存在本身就证明，如果能够设计一种药物，专一性地去除人体内的PCSK9蛋白，就可以高效治疗高血脂而不需要担心副作用。别忘了，这位完美女人从出生那天起体内就没有任何PCSK9蛋白，但这丝毫不影响她拥有健康的身体。事实上，她本人还是一名专职健身教练！

第四章  甜蜜的疾病

p162

看到这里，相信很多读者开始慢慢意识到这本书里好多种疾病的潜在关联了。我们的故事里讲到了两种肥胖症：一种极其罕见的、由于瘦素基因遗传突变导致的先天性瘦素缺陷症；和一种更加常见的、由于饮食和运动失调导致的肥胖症。我们的故事里也讲到了两种高血脂：由几种遗传突变（例如低密度脂蛋白受体突变）导致的家族性高胆固醇血症；和更加常见的、由于饮食和运动失调导致的高血脂。在这里，我们又一次讲到了糖尿病的两种面目：一种较为罕见的、由于免疫机能失调引发的1型糖尿病；另一种更加常见的、由于饮食和运动失调导致的2型糖尿病……是的，你没有理解错！现代的生活方式，特别是饮食结构的变化（高糖、高脂、高热量等）和运动的缺乏，是这一系列代谢疾病全球泛滥最主要的幕后黑手。

p164

好了，看到这里，大家可以合上书本，一起回忆一下关于糖尿病的知识了：

• 葡萄糖是地球生命最重要的能量分子；

• 葡萄糖流经血液，为身体的所有细胞提供能量；

• 胰岛素作为血糖减压阀，精密监控着血液中的葡萄糖水平；

• 胰岛素系统的功能可以类比高压锅减压阀，血糖升高导致胰岛素分泌，而胰岛素促进血糖的降低。

• 如果血糖减压阀的感受器或是效应器失灵，会导致血糖飙升和糖尿病。

• 糖尿病除了多饮多尿、消瘦死亡的直接后果，还有一系列很严重的并发症，因此，我们需要高度关注这种疾病的预防、管控和治疗。

p174

一个小人物就此走进那个波澜壮阔的大时代。亲爱的读者们，在下面的故事里，你们将会看到，尽管在大时代的洪流中，人类世界那些最精英的头脑显得如同一片漩涡中的树叶那样无助，但是一个真正的小人物，如果拥有了无比坚定的决心和勇气，也同样有可能挺身而出，成为整个时代的象征。

p180

多少年后，我们故事的当事人还能充满憧憬地回忆着当年激动人心的景象。新大陆各地的糖尿病孩子们被父母争先恐后地送往多伦多。医院没有那么大的病房可以容纳这么多患者，因此就安排了临时帐篷，让骨瘦如柴、奄奄一息的患儿们一个挨一个地躺在长长的帐篷里。这一幕本来会让所有人肝肠寸断，但是此时看去却充满了生命的希望。医生们从帐篷的一头开始给孩子们注射胰岛素针，一个接一个注射下去。而还没等医生们前进多久，接受注射的孩子们就神奇地坐了起来，眼睛里重新恢复了神采！第一个，第二个，第三个……

这是不折不扣的奇迹，不，这是神迹！它不是来自看不见摸不着的哪路神仙，它是现代科学的神迹，是班廷、贝斯特、麦克莱德和克里普的神迹。

p225

也正因为这许许多多个“不知道”，更有针对性的临床治疗和药物研发，可能仍然处在炼金术时代。

也许，我们仍然需要等待类似于山羊豆能毒死牲畜这样的偶然提示，才找得到更好的救命药物。

或者，更有尊严地等待，其实是等待来自实验室的科学发现，等待那些探索未知奥秘的科学家们。在过去的一百多年里，胰腺的功能、胰岛素的发现、蛋白质测序、重组DNA技术、蛋白质结构晶体学……正是这些看似和糖尿病完全无关的科学进步最终将糖尿病关在了笼中，从一种可怕的绝症变成可控的慢性疾病。

我们因此也有理由相信，这些努力最终能解答关于我们身体的层层追问，让我们有可能用理性的光照亮黑暗中的病魔，将它们赶出我们赖以栖身的家园。

                      ——摘自《吃货的生物学修养》（作者：王立铭）